-
庄广伦
【摘要】辅助生殖技术(ART)在中国应用20多年来,体外受精-胚胎移植(IVF鄄ET)及卵子胚胎冷冻、卵子体外成熟等衍生技术取得了飞速的发展。进步诚然可喜,但随着生殖医学技术的发展,一直伴随着风险和挑战,如超排卵导致的卵巢过度刺激综合征(OHSS)、腹腔内出血、多胎妊娠、实验室操作差错、胞浆内单精子注射(ICSI)及植入前遗传学诊断(PGD)对子代的远期影响等。衡量成功的辅助生殖技术时,妊娠率不是唯一的标准,出于优生优育的目的,ART应从安全、有效、舒适、经济、简便,为大众所接受等方面综合考虑。在提高妊娠率的同时,应特别关注对其风险进行防治。
【关键词】辅助生殖技术;排卵诱导;伦理学,医学;风险
在世界范围内辅助生殖技术(ART)已经历了30年,中国也开展了20余年,在医学领域该项技术已取得长足进步,目前中国各地生殖中心平均妊娠率达到40%~50%,甚至比国外还高。一个非常值得注意的问题是应该如何看待ART的成功,面对与ART同在的风险挑战,认识的转变是非常必要的。ART的难度与复杂性及其风险是不可低估的。因此面对ART技术不断发展的同时,迫切需要注意其安全性的问题。有关ART的安全性应该从近期和远期两方面综合考虑。近期安全性是指实施ART过程中带给母亲的不良合并症;远期安全性主要是指该技术对胚胎、子代健康的影响。归根结底,这些就是ART的风险。现将最突出的几点提出讨论。超排卵引起卵巢过度刺激综合征(OHSS)为增加ART时的获卵率,提高妊娠率,目前体外受精-胚胎移植(IVF-ET)常规应用超排卵技术,由于应用大量的外源性促性腺激素,导致多个卵泡同时发育,超生理的雌激素诱导了卵巢肾素-血管紧张素系统敏感性增加,如前列腺素(PG)、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(Interleukins)、血管生成素(Angiogenin)及血管生成因子导致血管通透性的改变,产生胸腹水,甚至合并血栓形成,这是超排卵严重的过激反应。中、重度OHSS发生率约为4%。目前针对容易发生OHSS的病例进行选择性个体化的超排卵方案,如多囊卵巢综合征(PCOS)患者可使用低剂量超排卵、微刺激、渐减或卵子体外成熟等个体化方案。当超排卵过程中患者有过激倾向时,可用“costing”方法、降低激发排卵的人绒毛膜促性腺激素(hCG)剂量、使用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHA)周期者可应用GnRH激动剂(GnRHa)替代hCG、取卵后实施全胚胎冷冻,上述方法对早期发生的OHSS有效。至于晚期发生的OHSS,较难及时预料。目前发展中的微刺激、自然周期可以减少发育卵泡的数目,也是防范OHSS发生的方法。
手术穿刺的风险
尽管取卵手术是一个微创穿刺过程,但是由于穿刺可能导致卵巢血管撕裂或者周围组织创伤,如膀胱、子宫的损伤,从而引起腹腔内出血或血肿,甚至需要采用腹腔镜或剖腹探查止血。尽管其发生率不高,但通常是因为新手的训练不足所致。因此,不能轻视手术穿刺造成损伤的风险,以确保患者安全。
多胎妊娠
超排卵引起多卵泡发育,获得多个卵子,随着移植的胚胎数目增加,多胎妊娠的发生率高,早产与妊娠并发症增加。体外受精/胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)后多胎发生率约为28%~34%。妊娠率越高,多胎发生率也越高。ART面临的一个迫切问题是如何降低多胎的发生率。目前中国的ART已具备相对的高妊娠率、实验室培养获得较好的优质胚胎与囊胚率、并掌握快冷技术,因此,完全有能力减少移植胚胎数目,逐渐实现单胚胎移植,降低多胎妊娠率。当然其中还牵涉到医患共同关注的医学伦理争论的问题。
超排卵对卵子与胚胎的风险
从实验室角度而言,因为超排卵应用大量外源性促性腺激素(Gn),使血卵泡刺激素(FSH)水平增加3~5倍,导致多卵泡发育产生的雌激素是自然周期的20~30倍。显然,Gn刺激强度和时相的改变影响卵母细胞的成熟度及其分裂。从超排卵中卵子的质、量关系看,高水平FSH刺激的卵子非整倍体发生率增加或导致表观遗传学改变,影响卵子本身质量和随后的囊胚率等,特别是不同步发育的小卵泡质量是很差的。尽管获得的卵泡数量多,但大部分卵子质量很差,造成卵子的极大浪费。因此,提倡自然周期与微刺激减少卵子与胚胎风险不无道理。
ICSI的远期安全性
ICSI是1992年后发展起来的一项解决男性不育的显微操作技术。随后从单纯针对男性不育到应用于非男性因素不孕。ICSI技术是一个“无理”的过程,其所选择的精子没有经过女性生殖道的择优,并且绕过了许多自然受精的过程,子代出生畸形率比自然妊娠要高。因此,更应密切关注ICSI后代的安全性。但近年欧美国家ART中ICSI的比例逐年增加,甚至高达1/2~2/3。ICSI子代出生缺陷与IVF发生率相似,主要的风险包括:多胎妊娠导致的母婴健康问题和ICSI后代染色体变异的增加;这些缺陷的背景与其父母双亲因素有关,而非ICSI技术本身。尽管如此,ICSI对卵子依然是一种侵入性操作,可能会影响卵子本身结构或其表观遗传学,目前对ICSI的风险认识还远不全面,基于循证医学的结果仍建议慎用。
植入前遗传学诊断技术(PGD)的远期安全性
PGD的风险来自胚胎活检的损伤性操作。随着活检细胞数目增加,胚胎发育潜能降低。有研究报道,8细胞胚胎去除1个细胞,种植潜能下降12.5%,假设8细胞胚胎的种植潜能是20%,活检1个细胞后下降为17.5%,活检2个细胞后下降为15%。除发育潜能的影响以外,活检操作可能引起胚胎表观遗传学的改变。更可怕的是,由于目前荧光原位杂交(FISH)和聚合酶链反应(PCR)诊断技术的准确性的问题导致的误诊风险更大。因此,目前需要使用更完美的技术,如阵列比较基因组杂交(array CGH)技术、单核苷酸多态性(SNP)等,提高PGD的准性。
实验室操作差错
实验室操作差错表现为工作人员没有遵守标本的查对制度,误将标本混淆而导致孕育他人的胚胎。在国外,白人生出黑婴儿也是屡见不鲜的事情,因而造成不可挽回的伦理错误, 直接影响到接受ART者的家庭幸福。
ART的发展和进步为解决人类的不孕不育带来曙光,但同时也一直伴随着风险。对其成功的理解,往往只看到妊娠率提高的一面,其实成功的ART应该是安全、有效、舒适、经济、简便、为大众接受的。采用的一切ART手段应安全 *,为确保人类的优生优育,更要考虑到子孙后代的健康问题。因此,如何加强对风险的防范意识,健全相关的监督管理,以保证ART的安全、降低风险是一项重要的任务。
【庄广伦教授】中山大学附属 *医院生殖中心教授、博士生导师,曾任亚太生殖内分泌学会委员、国际生 殖联盟协会评论员、中华医学妇产内分泌学组顾问、首届全球华人生殖协会主席,1990年开始发展体外受精与胚胎移植技术,1996年在国内率先利用胞浆内单精子注射技术诞生健康婴儿,并于2000年成功实施胚胎植入前遗传学诊断技术(PGD),为中国辅助生殖发展做出了巨大贡献。同时,庄教授热爱教育事业,积极授业解惑,先后培养了40多名博士研究生与博士后,多数已为国内辅助生殖技术的骨干力量以及国外生殖医学研究优秀分子,并帮助国内多个省市建立生殖医学中心。曾承担的科研项目包括国家自然科学基金、卫生部研究基金、广东省科委基金、国家“973”重点攻关项目基金,承担“人胚胎干细胞建系”等研究项目,并先后获得各级科技成果奖6项。其中“辅助生育技术系列研究”1999年获卫生部科技进步二等奖、广东省科技进步一等奖。主编《现代辅助生育技术》,参编《不孕症治疗》等专著。2000年被评为广东省劳动模范。庄广伦教授从医从教50余载,至今仍活跃在生殖医学研究领域,关注辅助生殖技术的发展,探索安全有效的超排卵方案以及实验室操作技术,努力推进中国生殖医学的发展,并使之与世界发展同步。